15秒止血！“寄生恶魔”藤壶显奇效，MIT赵选贺团队研制生物胶水

BBC 纪录片《地球脉动》第六集《冰封世界》中有这样一副画面：在南极半岛的部分水面解冻后，便进入了捕捞季，不远万里游到这里的座头鲸，往往会疯狂捕食虾群，甚至是日夜不停地 “作业”，因为一旦海洋结冰它就无法觅食。

图 | 捕捞虾群时的座头鲸（来源：纪录片截图）

坐头鲸捕虾的动作非常猛烈，翻腾起很大的水浪，但即便是不分昼夜的翻腾，粘附在它表面的藤壶，依然稳立风浪之中。如下图，座头鲸身上和尾部的白点，正是藤壶本尊。

图 | 藤壶黏在坐鲸身上（来源：纪录片截图）

人们很早就注意到藤壶这种独特性，但此前研究很少将其用在止血上。据统计，出血过多导致了每年约 200 万人的死亡。那么是否可以控制出血？

当前，临床一般使用局部止血药物，其原理是让血液内凝固增速。但是假如血液凝固速度赶不上伤口流血速度，止血药的效果也会大打折扣。

基于此，科学家们已经发明出相关生物粘合剂，其原理是通过粘连密封出血组织来实现止血。但在当前的生物粘合剂中，往往需要施加长期稳定的压力，或者提供紫外线照射才能实现粘附，因此很难良好地用于临床。

图 | 粘附在贝壳上的藤壶（来源：Pixabay）

当地时间 8 月 9 日，一项新成果的诞生，意味着上述难题已得到攻克。

当天，麻省理工学院（MIT）机械工程系教授赵选贺团队，联合梅奥诊所的克里斯托夫 S. 纳布兹迪克（Christoph S. Nabzdyk）团队，在 Nature Biomedical Engineering 发表了题为《由藤壶胶启发的糊状物快速且不依赖凝固的止血密封》的论文。

图 | 相关论文（来源：Nature Biomedical Engineering）

该论文介绍了一种生物胶水，具备和藤壶胶样的类似特性，止血效果快速且牢固，而且不依赖体内凝血机制。

图 | 生物胶水图（来源：Nature Biomedical Engineering）

据悉，双面胶微粒和疏水油基质混合之后，能变成一种可注射糊剂，并和富含脂质以及粘合蛋白的藤壶，具有相似的功能。其中，疏水性油基质可起到排斥血液的作用，使生物粘合剂微粒相互作用，并与生物组织表面进行快速、牢固的交联。

图 | 从左到右：论文第一作者兼共同通讯作者陆贤宇、论文共同第一作者、以及共同通讯作者赵选贺

15 秒即可止血，它为什么这么强？

生物胶水的主要材料是壳聚糖、以及丙烯酸基生物黏合剂微粒，其中的 N-羟基琥珀酰亚胺酯承担着交联剂作用，它能提供牢固的生物粘附性，类似于藤壶的黏性蛋白。从外观形态来看，它是一种膏状物，可通过注射方式进入生物组织内。

图 | 生物胶水外观（来源：受访者） 图 | 生物胶水外观（来源：受访者）

研究中，吴晶晶和团队将这种材料的薄片冷冻，将其研磨成微粒，然后将这些颗粒悬浮在医用级硅油中。当把得到的糊状物涂在湿表面，比如覆盖有血液的组织上时，油就会排斥血液、以及其他可能存在的物质，从而使黏性微粒交联并在伤口上，并形成紧致的密封。

遇到血的时候，油能先把血液排斥开，环境就能变得更干净，这时生物粘合剂微粒与组织表面形成氢键发生快速的物理交联，轻压之后，生物粘合剂微粒中的 NHS 酯基与富含伯胺基的组织表面形成共价交联，从而到达牢固的粘附性。

其中，排斥交联机制起着重要作用，它可带来快速的止血能力，并且不依赖生物体内凝血系统的止血能力。

吴晶晶告诉 DeepTech，在大鼠模型的大面积快速喷血环境中使用该胶水时，首先要轻轻滴按压胶水，这时胶水中的硅油基质排斥和清洁组织表面的血液，从而让胶水中的生物粘合剂微粒与伤口组织 5 秒内形成氢键，产生快速物理交联，形成黏附。

为验证生物胶水的实际能力，在离体密封猪心脏组的血浴实验中，吴晶晶让生物黏合剂微粒和不同的基质材料组合使用，并分别测量了拉脱力大小。

结果发现，一旦给生物黏附微粒加上硅油基质，即可产生较高的拉脱力。这说明当生物黏附微粒和血液混合时，硅油基质可起到很好的保护作用。

吴晶晶指出，特别是在心脏和动脉等有喷射压的运动器官中，该胶水粘得又好又快。而在大鼠肝脏和心脏损伤模型上的实验中，她也评估了止血时间和失血量，实验证明该生物胶水在 5 秒内，即可对出血肝脏或心脏实现有效止血封堵。相比体内自发凝血系统 Surgicel 和市售止血剂 CoSeal，生物胶水止血效率更高。

生物降解性和生物相容性，和市售产品相当

吴晶晶表示，相比其他已被 FDA 批准的商用粘合剂，此次生物胶水的最大优势在于，在运动器官上可实现快速黏附。他们发现市售粘合剂在含有血液的高动脉压强环境中，往往不能立马起到粘附作用，止血能力更是难以企及。

而该生物胶水可在 15 秒内止血，假如将来真的遇到战争，大出血往往是造成死亡的主要原因。同时，缝合线通常用于缝合伤口，但缝合伤口是一个耗时的过程，急救人员通常无法在紧急情况下进行。这时，生物胶水就能起到救急作用，让伤员实现迅速止血。

图 | 生物胶水的止血能力（来源：Nature Biomedical Engineering）

但是，毕竟是直接进入生物组织内，光有粘附力还不够，还得具备生物降解性和生物相容性，才能说明这是一款好胶水。基于此，通过体外大鼠心肌细胞毒性实验和体内大鼠皮下移植模型来验证。

在生物降解性上，实验发现与对照组相比，该胶水对大鼠心肌细胞的体外细胞毒性相当。此外，吴晶晶还使用背侧皮下移植方法进行检测，结果显示该胶水引发的炎症十分轻微，与 FDA 已批准的生物粘合剂 CoSeal 的生物降解性相当。在三个月内，残留胶水可在体内完全代谢。

在生物相容性上，吴晶晶给免疫细胞 T 细胞染色后发现，胶水并未在体内引起较大排斥反应。具体来说，她和团队分别对 α- 平滑肌肌动蛋白（αSMA）、I 型胶原、以及与炎症反应相关的 T 细胞（CD3）和巨噬细胞（CD68）等成纤维细胞的标记物，做了免疫荧光强度分析，发现均未引起较大排斥反应，这一能力和 CoSeal 粘合剂的能力没有明显差异。

对于进入生物体内的 “异物”，是否会给止血修复后的器官造成额外损伤，也是该团队的关注重点。为此，吴晶晶又做了炎症和外源反应标记物的免疫荧光分析，她发现该生物胶水诱导出来的 CD3 和 CD68 表达远远低于体内自发凝血系统 Surgicel，并于市售止血剂 CoSeal 相当。

实验中对大鼠肝脏止血 14 天后，通过全血细胞计数和血液化学分析，她发现这只曾被止血的大鼠，其炎症相关血细胞和器官特异性疾病标志物，跟健康大鼠没有明显差异。这说明在器官愈合过程中，生物胶水并不会造成严重的器官损伤。

（来源：Nature Biomedical Engineering）

此外，他们还用生物胶水完成了大动物猪的肝脏止血修复模型。论文作者之一的克里斯托夫 S. 纳布兹迪克（Christoph S. Nabzdyk）表示，生物胶水可以在 15s 内对出血的猪肝脏损伤进行快速止血，且经过止血治疗的猪在四周内仍然存活，并未出现任何不良反应，而市售的 Tachosil 却在按压三分钟后仍不能完全止血，最后生物胶水拯救了这头猪并让其继续存活。

该研究的共同第一作者兼共同通讯作者、来自 MIT 的陆贤宇表示：“这非常有趣，因为要封闭出血组织，你不仅要跟体内的潮湿环境作斗争，还要对抗正在流出的血液。我们发现，这种生活在海洋环境中的生物正在做的事情，跟我们处理复杂出血问题时必须做的事情完全相同。”

他还表示：“我们认为这种糊状物可能有助于阻止严重出血，包括内脏和凝血障碍患者或血液稀释剂。这可能对照顾军事和平民创伤受害者有用。” 未来，该团队计划在较大的伤口上测试这款胶水，并希望探索它是否可用于治疗外伤。