悲剧重演，NK细胞疗法背后的科学与灰暗

　　出品丨虎嗅医疗组

　　作者丨华北佛楼蜜

　　题图丨IC photo

　　5年过去了，魏则西的回答还安置在知乎黑白蓝三色网页之间，就好像那里就是这段文字的归宿一样。他发言帖子的问题是，你认为人性最大的「恶」是什么？

　　我们常用“魏则西事件”给事情的来龙去脉做一个总结，年轻的癌症患者魏则西不慎搜索到某三甲医院，并接受了一种“从斯坦福引进，国内都没有的新技术” ——DC-CIK免疫疗法，医生称用后可保20年无虞。

　　但魏则西没有拥有20年的美好未来，在花费20万的治疗费用后病情在数月内恶化，于2016年不幸离世。

　　5年后，又是宿命一般，北一三院的张煜医生用同样的方式，在知乎上发表了另一个故事。

　　50岁胃癌肝转移患马进仓生前接受了上海嘉慷生物工程有限公司的NK免疫疗法（Natural killer cell），且以每次3万元的价格支付治疗费用。数次治疗后，50岁的马进仓于2020年12月在家中离世，人去楼空，只给家人留下十几万元的外债。

　　值得注意的是，这项NK细胞疗法尚没有确切医学证据，亦未得到监管部门有效性和安全性认证，但这一治疗方法却在临床得到应用。

　　我们仿佛在原地踏步，5年前和5年后的两个时空相互链接，组成隐形的莫比乌斯环。其中，患者、医生和细胞免疫疗法三者之间形成病态的三角形迷宫，透支着患者的生命。

　　一时间，细胞免疫疗法似乎成为了众矢之的，但错的不是科学技术，是戏谑的人类。

　　一流的技术，混杂的市场

　　事实上，细胞免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的前沿技术，也是肿瘤生物治疗中最重要的治疗手段之一，早在2013 年，肿瘤免疫治疗已被《Science》 杂志评为世界十大科技突破之首。

　　《科学》封面及特刊聚焦肿瘤免疫治疗

　　它是利用现代生物技术方法，将患者体内分离出的免疫细胞，在体外进行培养、活化和扩增后，返输至患者体内，从而具有能够高效杀伤肿瘤细胞的能力，达到治疗肿瘤目的。

　　作为一种新兴的肿瘤治疗模式，全球各大生物制药企业都在大力开发以新型靶向性细胞治疗方法为主的细胞治疗技术和产品，国内也有多家公司布局竞相追逐。

　　热门研究方向包括NK细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）免疫疗法、NKT细胞（natural killer T cell，自然杀伤T细胞）免疫疗法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）等。

　　CAR-T疗法的发展十分迅速。目前，美国FDA已经批准了五种CAR-T产品。其中，2014年诺华（Novartis）和巨诺（Juno）公司分别开发的CAR-T免疫疗法CTL019和JCAR015都获得了 FDA授予的“突破性疗法”认定。

　　通常情况下，药物的临床效果取得显著提升才会获得这一认定，足以说明，经过正式审批、正规的细胞免疫疗法并不是让患者“人财两空”的诱骗手段。

　　2013年12月，世界卫生组织(WHO) 公布，每年全球新增癌症患者数已超过1400万，预计未来10年内，60%的晚期癌症患者将会使用以CAR-T免疫细胞治疗为主要技术的免疫细胞治疗产品，使其成为晚期癌症患者潜在的最大药物类别，并带动超过350亿美元的市场。

　　相比而言，中国的细胞疗法市场因为肿瘤免疫治疗发展阶段的不同和国内外药品上市审批制度的差异，使得部分全球先进的肿瘤免疫治疗产品，尤其是细胞免疫治疗产品，尚未在中国市场上市，但这并不妨碍细胞免疫治疗在这个肿瘤患者总量大国迅猛发酵。

　　据弗若斯特沙利文报告测算，从2021年至2023年，中国免疫治疗产品市场规模将由13亿增至102.0亿元，年复合增长率高达181.5%，随着更多细胞免疫治疗产品获批，预计2030年免疫治疗产品规模将达584亿元，2023年至2030年的复合年增长率为28.3%。

　　其中，复星凯特（复星医药和美国凯特生物合作创办）、传奇生物和药明巨诺（药明康德和美国巨诺合作创办）等公司是国内市场的头部企业，旗下产品的临床试验进展有序，传奇生物CAR-T产品临床数据的良好表现更引发了美国市场的关注。

　　水面上，一切都在有序的进行着，水面下，上百亿的市场规模早引来众多鱼儿出动，牵扯出企业与政策、医生、患者之间剪不断理还乱的纷杂关系，向“钱”看的市场混乱不堪，“上海嘉慷生物们”正在在暗流下蚕食市场。

　　“现在国内上市的CAR-T只有两家公司，但在做的厂家那真是数不胜数。”这是一位肿瘤科医生送给虎嗅的匿名总结。

　　劣币肆虐的背后

　　似乎一首劣币驱逐良币之歌又在反复吟唱着，各行各业都逃不掉。细胞免疫疗法市场“劣”的根由在于企业在政策审批之间钻空子。

　　李怡平是细胞疗法上市公司药明巨诺CEO，仗着自己有20多年的药品试验和审批经验，2016年他“下海”做细胞疗法的研发。2013-2015年这三年时间里，李怡平常跑去药监局参加研讨会，一起沟通国内的细胞疗法究竟该怎么做。

　　“当时我们还请来了巨诺公司的主管，去参考美国、日本和欧盟如何制定相关政策，没办法，我们比人家起步稍晚。”

　　2016年年中，魏则西事件爆发，李怡平感受到行业的名声因为这件事被“搞臭了”，外界对细胞疗法的误会加深。

　　“我们和药监局都顶着压力，反反复复的开会。”2017年底，药监局正式公布细胞疗法政策规定，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》。

　　李怡平强调，《原则》对于细胞治疗产品基本都处于临床研究阶段给予了明确的定义，主要监管来自于对医疗机构使用研究性治疗措施违规收费的问题，强调尚未经过验证或上市的细胞治疗产品和技术不得向患者收取或者变向收取费用，同时对于国内开展相关临床研究和评价制定了指导原则，规范临床研究的实施。

　　医疗机构也重新整顿研究型治疗的规范操作，认识到尚处于研究阶段的细胞治疗技术不能够直接用于临床，必须遵循严格的临床研究过程才能够实施，这之后的监管已经充分保障细胞疗法能够在有效的监管之下开展研究。

　　审批规定中，我国主要采用“双轨制”，一是以细胞药物的形式，按照药品监管模式完成临床试验，经由国家药品监督管理局及其下属部门（NMPA）审批通过注册上市。

　　另一种则是作为细胞治疗技术，遵循卫生健康委员会及其下属部门（NHC）的相关限制性规定，在医疗机构实现临床技术应用。

　　两种方式中，细胞药物归属于药监局管辖，主要针对申请临床试验的企业方，是以“药物上市”为目的导向；而细胞治疗技术属于研究者个人，隶属于卫生部管辖。

　　双轨制有一定的顺序关系，李怡平强调，类似像NK免疫疗法这类仍处于前期研究阶段的新型疗法及药物，一般不会直接由企业作为新药去发起申请注册，而是先从研究者发起的临床试验（investigator initiated trail，IIT）做起。

　　这种方式的主要目的是安全性，只在一家医院，常从纳入几例患者的小样本慢慢做到大样本的临床试验开展，发起者的审批主要受到试验所在医院的伦理委员会负责。同意后，研究者就可以在相应的患者身上开展相关试验，这被称为诊疗过程。

　　研究者发起项目往往以单个研究者的设计为主，承担审查的伦理委员会也要在网站上进行备案，这样能够一定程度上保证研究的规范性和合规性。等到取得一定的研究结果之后，由企业继续介入，变成由药企发起的项目。按照预期，两者可以做到比较好的无缝衔接。

　　研究者个人发起项目基本零投入，无法保证足够的人力物力和财力。而企业发起的注册研究投入方面有大量的资金，会由企业的医学部邀请多个研究者共同召开研究者会议，方案设计比较科学合理。

　　李怡平说，药明巨诺的临床试验不会向患者索要任何费用，因为这是受到药监局监管且有相关的法律规定。不仅如此，企业的投入十分巨大，各种细节都在用钱，甚至是用药后患者产生不良反应后治疗所需的药物和抢救费用，企业都会全权负责。

　　“双轨制的出现，原本是为了让早期不具备雄厚财力的科学家，可以用最低的投入发展新技术，也会受到医院伦理委员会的监管，但真是上有政策下有对策，这里面就有些人开始钻空子了。”李怡平直言不讳。

　　双轨下的脱轨

　　“医生和企业”在大众的眼中常有一种不透明的暧昧关系，对这种暧昧的讨伐在每一次“陆则西事件”发生后都会愈演愈烈。

　　企业们通过给医生“提成”让其在诊治的患者中寻找临床试验的对象，牟取私利，这似乎是部分不具医德的医生们的外部认知群像。

　　但真实情况是，发生这种情况的公司，往往都是一些名不见经传、甚至不具备GMP生产车间的小公司。他们的创始人多为新技术的专利持有人，而他们所做的临床试验，在外界看来与企业所做的并无差异，其实却处在双轨制中的另一条轨道上，走的是个人申请的、由医院伦理委员会审核的模式，并非企业发起。

　　例如，这些公司的创始人通常在掌握了某项专利技术之后，通过成立公司等方式，由医院参股或者研究者个人参股等方式获得最终转化成果的分成。对于尚处于研究阶段的新技术或者新产品而言，研究者、医疗机构在研究过程中就难以避免的存在个人的经济利益冲突和机构的利益冲突。

　　实际上，伦理审查近些年也在进步，但中国幅员辽阔，这让地区差异较明显，不同等级的医院对其重视程度也相差甚远，伦理审查质量不一。

　　对于大中型城市的伦理审查委员会而言，已经能够确保审查形式不走过场，至于一些较小的医疗机构，还存在走个形式的嫌疑。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会办公室主任陆麒曾在《知识分子》的采访中强调，国外也有诸多案例介绍关于此类利益冲突最终导致的受试者死亡，以及研究者和所在机构被曝出存在重大经济利益等事件。目前很多医疗机构的主要研究者背后都有类似的企业存在，有些医疗机构也与企业存在着密不可分的关系。

　　目前国内对于此类利益冲突的认识和管理还缺乏行之有效的规范。避之不谈的背后，利益关系是真实存在的，一旦出现任何的问题该利益关系就会成为舆论关注的热点。

　　同时，某些医疗机构会混淆研究与治疗的概念，将一些尚处于研究阶段的产品和技术张冠李戴，对患者收取费用。

　　“这些人既做运动员，又做裁判员。”李怡平如此形容。

　　“国家有政策临床试验不让收费，但患者住院要收钱，还有一些材料费等乱七八糟的收费，细胞治疗临床试验上表面上没收钱，但是你去问这些病人，通常他们也被搜刮走了几十万。”李怡平说，这是他一个患者朋友的真实经历。

　　“好多细胞治疗的公司通过做临床向病人收钱，这是最大的问题，我一直跟卫建委和药监局建议，一定要严格杜绝这种打着研发的名义来赚钱的行为。其实并不难，可以鼓励研发，但是伦理委员会的审批过程要查，细胞产品的制备是否符合GMP也要查，最重要的一点是你做所有的研发不能收病人一分钱。严查，一定要断绝财路，想靠着这个赚钱的人才能‘消停’下来。”

　　我在某医院市场部工作的朋友晓琳就曾遇到过这样的“商机”。

　　“他们公司的人找到我，说只要把他们公司的产品写进医院的必备的体检项目里就行，他们帮我们拉客源，我们医院还能赚差价。”

　　晓琳口中的他们是北京康华殷氏生物科技有限责任公司，晓琳还曾被邀请参加殷氏生物科技的生产车间，对方煞有其事的宣传自己产品的专业性，企图用魔法打败魔法。

　　我打开了一份所谓的体检套餐。

　　这份体检套餐的官方介绍称：

此套餐主要主要是由2次干细胞调理全身亚健康为核心基础服务项目，人体免疫管理套餐、男女肿瘤筛查套餐、三高基因筛查套餐为辅助的家庭亚健康管理服务项目。 干细胞调理亚健康，是通过间充质干细胞进行身体干预，干细胞靶向移动到损伤器官和组织周围，起到促进细胞修复、再生、更新的作用，恢复组织器官的正常生理功能，从而达到快速修复亚健康、显著提高免疫力、全面增强身体器官功能，使身体回归年轻状态。干细胞疗法能够更新和修补老化细胞，促进细胞再生，有效调节人体循环、代谢、免疫三大系统，使人体内部各脏器的亚健康完全得到治疗并恢复健康。

　　其中的最高的套餐项目价格竟高达13.8万人民币，试想一下，一旦这些套餐被写进医院强制检测项目、被写在医生开设的处方上，患者将需承担多大的经济压力。

　　这里需要强调的是，截至目前，我国没有任何一款治疗癌症的干细胞药物获批上市，市面上宣传的干细胞疗法通常进口自韩国或日本，因为这两个国家的干细胞药物获批数量较多，但即便如此，全球范围内也没有任何一款可以治疗癌症的干细胞产品获批上市。

　　我试图寻找这家公司的官网，无果。并试图拨打他们的“城市合伙人政策咨询”电话，电话那端无人接听。

　　这些略显的笨拙公司就真实存在着，金钱面前没有魔幻现实。

　　在李怡平的圈子里有一个细胞治疗行业协会，隶属于上海医院管质量管理协会下的分会，质量和规范市场也是他反复强调的两个词。他说自己的公司也不怕被劣币驱逐，他有信心。

　　被动的患者呢？患者唯一能做的就是擦亮双眼，确定自己所参与临床试验的合理性，尽量选择入组更加正规的企业申报项目。然后，始终带着信心，就像魏则西曾在帖子提到的那样，“希望明天会有好转，柳暗花明又一村，可以找到活下去的办法。”

　　（应采访对象要求，部分采访对象为化名）

　　参考资料：

　　从魏则西到马进仓，免疫细胞疗法监管还存在 “灰色地带”？症结在哪儿？｜ 深度解读

　　http://zhishifenzi.com/depth/depth/11197.html

　　肿瘤治疗争议中的NK细胞免疫疗法

　　https://www.caixin.com/2021-04-22/101694578.html

　　你认为人性最大的「恶」是什么？

　　https://www.zhihu.com/question/26792975/answer/88170767

　　“肿瘤治疗黑幕”风波背后疑云：疗法未上市，医生否认推荐

　　https://m.mp.oeeee.com/a/BAAFRD000020210427476241.html

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