陈根：新冠疫情走向终局，有无最好的新冠疫苗？

　　文/陈根

　　从疫情暴发到现在，人类已与新冠病毒进行了漫长而艰难的15个月的斗争。尽管新冠疫苗的错配、病毒的变异以及疫情防控的松懈，导致海外新冠疫情正出现第四波上行，印度疫情持续失控，但随着世界范围内多款新冠疫苗相继批附条件上市或获准紧急使用，全球新冠疫苗接种也在进一步提速。

　　毫无疑问，疫苗作为预防控制传染病最经济有效手段，其成功研发以及推广是人类最终控制新冠疫情的关键所在。当然，面对一种全新的病毒，世界需要多种不同类型的候选疫苗，以最大限度地增加找到成功解决方案的机会。但当前，对于上市种类日渐丰富的疫苗，各疫苗有何差异？又有无最好的新冠疫苗？

　　日渐丰富的新冠疫苗

　　新冠病毒作为一类单链RNA病毒，其所包含的单链RNA相当于细胞中的mRNA，可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质，如衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶。随后，在病毒RNA聚合酶的作用下复制病毒RNA，最后病毒RNA和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。

　　新冠病毒主要通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合感染宿主细胞，其进化出更有效的S蛋白剪切机制，使之更有利于感染；对人体ACE2受体有更高的结合能力（其ACE2的亲和力约为SARS的10-20倍），使得感染更有效。由于ACE2在肺、肾脏、肝脏、肠道、脑、眼、鼻、睾丸等器官组织中均有表达，因此，这些器官也都成为了冠状病毒潜在的攻击位点。

　　新冠疫苗的作用机理就是免疫原理。新冠疫苗作为经过改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，当人体通过注射等途径接种疫苗后会发生免疫，继而产生保护抗体和免疫记忆。

　　在新冠疫苗问世之前，一支疫苗从研发到上市，一般需要5-20年。大部分疫苗的研制都超过了10年，我们熟悉的流感疫苗研发了14年、脊髓灰质炎疫苗20年，天花疫苗26年。大流行之下，没有哪款疫苗，像新冠疫苗这样让所有人翘首以盼。

　　人们并没有等太久。过去一年多，新冠疫苗就从研发上市走到快速接种，其规模之大，速度之快，创历史纪录。据世卫组织统计，疫情至今，近200种新冠疫苗处于研发中，并有13款已经在至少在一个地区获批上市。新冠疫苗从无到有，从有到优，经历了漫长的技术攻关过程。可以说，对于已经进入临床的新冠疫苗来说，其技术原理的不同也体现了现代医学下的疫苗技术的最高水平。

　　一代疫苗是使用完整的病原体作为疫苗，包括减毒疫苗和灭活疫苗。其中，减毒疫苗利用减毒的流感病毒作为载体，携带S蛋白基因，共同刺激人体产生两种病毒的抗体。灭活疫苗则通过体外培养病毒，用杀灭的病毒，刺激人体产生抗体。

　　其中，国药与科兴的三支灭活疫苗就是我国最早进入三期临床试验、最早获得紧急授权的一批疫苗，也是现在我国推广接种中的主流疫苗。在获批紧急授权时，疫苗往往会公开一个整体有效性数据，比如国药公布过总体有效性为79.3%，科兴公布过巴西三期临床试验总体有效性为50.65%。

　　二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯，包括重组蛋白疫苗以及腺病毒载体疫苗。其中，重组蛋白疫苗通过基因工程方法，在体外制备病毒的S蛋白，刺激人体产生抗体。

　　腺病毒载体疫苗则将S蛋白的基因装入改造后无害的腺病毒，送入人体，在体内产生S蛋白，刺激人体产生抗体。牛津-阿斯利康疫苗就是一种ChadoX 1-S（重组）的病毒载体疫苗。研究表明，ChAdOx1-S的效力为63.09%。俄罗斯的“卫星五号”疫苗也属于腺病毒载体疫苗。

　　三代疫苗主要为核酸疫苗，是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。当前，疫苗技术升级正处于二代疫苗向三代疫菌迈进的节点，新冠疫苗的研发加速了三代疫苗技术的应用与成熟。

　　美国Moderna公司研发的mRNA疫苗和美国辉瑞（Pfizer）、德国BioNTech共同研发的mRNA疫苗就是当前进入临床唯二的两款核酸疫苗，核酸疫苗在体外合成病毒相关序列mRNA传递到人体细胞内形成免疫。与灭活疫苗和重组疫苗相比，mRNA疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程，免疫效力更容易放大。

　　最好的疫苗

　　显然，疫苗是对抗新冠疫情走向终局之战的关键。面对一种全新的病毒，世界需要多种不同类型的候选疫苗，以最大限度地增加找到成功解决方案的机会。现在，面对陆续上市的新冠疫苗，研发技术的区别是否会给疫苗效力带来什么不同？最终，是否会有一款最好的新冠疫苗？

　　目前，几款在全球推广接种的疫苗中，从疫苗效力来看，即某种疫苗在临床试验中对疾病的保护作用，包括是否能预防感染、减少重症甚至防止死亡的保护效力来看，辉瑞/BioNTech、莫德纳疫苗和俄罗斯的“卫星五号”疫苗的三期临床数据显示其有效率达90%以上；牛津/阿斯利康疫苗有效率为62%-90%。

　　正在中国大范围铺开接种的国药集团疫苗有效率为79%，科兴生物的疫苗有效率50%-83%。军事科学院陈薇院士团队和康希诺生物合作研发的腺病毒载体疫苗三期临床数据显示，总体有效率为65.7%。这些疫苗都超出了世卫组织建议的保护率大于50%，因此达到了上市门槛。

　　除了达到上市门槛外，部分人群因为疫苗的保护效力而心生疑虑，认为疫苗的有效率越低，就越有免疫风险。但事实上，并不是在临床试验里保护效力越高的疫苗，在现实中的效果就越优异。疫苗在不同临床试验中体现出的效力数据会受到多方面因素影响，这也导致了不同的新冠疫苗之间很难直接比较。

　　一方面，每一个疫苗的临床试验设置的临床终点指标、接种间隔时间、接种人群和年龄段、疾病轻中度划分标准不尽相同。这些划分差异都将直接导致试验结果差异。比如，科兴疫苗统计的患者是世卫协议里级别2以上的所有患者，包括仅具有轻度症状而无须医疗干预、即症状非常轻微的人。而辉瑞临床试验中，统计的是经核酸检测确诊并出现一种症状的感染者。

　　另一方面，每一个疫苗临床试验实施的地区、时间和当时流行的毒株也不同。这就给每一个试验增加了无数不同的变量。种种变量的影响，导致了人们看到不同疫苗的临床试验，甚至同一疫苗在不同地区的试验结果可能大不相同，这也使得人们无法只看试验得出的保护效力这一个数据，就断定一个疫苗在疫情中的表现优劣。

　　全球化时代下，除非人人都安全，否则无人会安全。尽管接种疫苗可以大大减少总死亡人数，但疫苗非100%的保护率也意味着对于一小部分人可能会出现保护失败的情况。

　　并且，无症状和症状前传播的存在为结束新冠疫情带来了关键的挑战。疫情早期的研究表明，所有感染者中无症状病例占30%-80%（《柳叶刀》最新发表武汉血清学研究表明82%为无症状感染）。有研究表明无症状感染者传播疾病的风险降低约40%，但也有一些研究认为其传染性相似。

　　显然，无症状感染所占比例，以及无症状和症状前人群的传染性都还存在相当不确定性，这为疫情控制带来了挑战。当然，这两种情况在新冠传播中也发挥了相当的作用。结束新冠肺炎大流行和加速实现全球经济复苏的最快方式，是确保所有国家的所有人能接种新冠疫苗，但这无疑是疫情向人们发出的新的挑战。

　　对于当前来说，新冠疫苗接种工作的最终成功，不仅需要各医疗企业尽可能并快速地向公众提供安全可靠的疫苗，也应倡导个人在知情同意和排除禁忌症的前提下积极参加疫苗接种，为全球疫情防控作出贡献。

　　无论采用何种技术路线，只要是国家监管机构正式批准上市的疫苗，其安全性、有效性都有数据支撑。物尽其用以增加人群对感染抗新冠病毒免疫力的疫苗，都是“最好的疫苗”。